一般社団法人
日本細胞生物学会Japan Society for Cell Biology

新着細胞生物学用語集(GTP������������������)

Rhoファミリー低分子量Gタンパク質による細胞骨格の制御
【Regulation of cytoskeletons by Rho family small GTPases】
遠藤 剛
千葉大学大学院理学研究科
 細胞内のアクチン細胞骨格と微小管はダイナミックに変化するが,その制御の中心的な役割を担っているのがRhoファミリー低分子量Gタンパク質である.哺乳類ではRhoファミリータンパク質は約20存在するが,これらのうちで特にRhoA, Rac1, Cdc42についての研究が進んでいる.これらはいずれも,細胞外のシグナル分子とそれらの受容体により活性化されたGDP/GTP交換因子(GEF)が作用して活性化される.すなわち,GDPを結合した不活性化状態からGTPを結合した活性化状態に変換される.活性化されたRhoファミリータンパク質は,標的タンパク質(エフェクタータンパク質)に結合して作用を現す.またGTPを結合したRhoファミリータンパク質にGTPase活性化タンパク質(GAP)が作用すると,GTPase活性が促進されてGTPを加水分解し,GDPを結合した不活性化状態にもどる.
 Cdc42は標的タンパク質のmDia2やN-WASPを介して,束状のアクチン線維を形成し,糸状仮足(filopodia)の形成を引き起こす.またRac1は標的タンパク質のWAVE複合体を介して,枝分かれしたアクチン線維のネットワークを形成し,葉状仮足(lamellipodia)の形成に働いている.RhoAは標的タンパク質のmDia1を介してアクチン線維を形成し,またROCK(Rhoキナーゼ)を介してアクチン・ミオシン相互作用を引き起こす.これによりストレスファイバーとフォーカルアドヒージョン(接着斑)の形成がもたらされる.走化性因子に向かって細胞が遊走する場合には,細胞前方(先導端)に形成される糸状仮足が走化性因子を含む細胞周辺の環境を探り,また葉状仮足が細胞体の移動に働く.さらにストレスファイバーが細胞後方(尾部)の退縮に働く.こうしてCdc42, Rac1, RhoAが時空的に協調して働くことにより,細胞遊走がもたらされる.
 遊走している細胞は前方が広がった扇状の形態をとる.このような細胞では,核の前方に微小管形成中心(MTOC)が配置して,そこから微小管が伸長・短縮している(動的不安定性).微小管が伸長するプラス端は細胞前方に配向し,アクチン線維やフォーカルアドヒージョンに結合すると安定化する.Cdc42とRac1は標的タンパク質のPar6, IQGAP1, PAKを介して,核前方へのMTOCの配置,および微小管の安定化や細胞膜への結合に働く.またRhoAもmDia1, mDia2を介して微小管の安定化に働く.このようにCdc42, Rac1, RhoAは遊走細胞の極性(方向性)の形成にもかかわっている.
参考文献
(1) 渡邊晴子,高野和儀,遠藤 剛 (2006) 蛋白質 核酸 酵素 増刊「細胞骨格と接着」,51, 683-692.

(2) Jaffe, A.B., Hall, A. (2005) Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 21, 247-269.

(3) Rottner, K., Stradal, T.E. (2011) Curr. Opin. Cell Biol. 23, 569-578.

cAMPによるアクチン細胞骨格制御
【cAMP-regulated actin cytoskeleton】
福原 茂朋・望月 直樹
国立循環器病研究センター研究所 細胞生物学部
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cAMPがA-キナーゼではなく、Epac (低分子量GTP結合蛋白質Rap1のグアニンヌクレオチド交換因子)の活性化によりGTP-Rap1を増加させる。さらにCdc42の活性化が生じるとともに、血管内皮細胞では、β/α-カテニンを介したVascular endothelial cadherin (VE-cadherin)とcortical actin cable (CAB)の結合が促進される。また一方、Rhoの抑制によるventral stress fiberの抑制も見られる。結果としてVE-cadherinの細胞間接着の安定化により、相対的に細胞-細胞間接着が増強され、細胞―基質間接着が減弱されることになる (図参照)。Rap1がどのようなシグナルでCdc42を活性化するのか?, Cdc42がいかにしてCABの形成を促進するのか?は不明である。Epacが発現する細胞種によってEpacの下流因子が変わるために(心臓ではRap1-PLCepsilon, 膵臓ではKチャンネルなど)アクチンの制御に関わるのがはっきりしているのはRap1-Cdc42系のシグナルが明らかな血管内皮細胞だけである。血管内皮細胞ではアドレノメデュリン受容体やアドレナリン受容体などのGs-アデニル酸シクラーゼ系を活性化するG蛋白質共役型受容体が発現するためにcAMP-Epacによるアクチン骨格制御系が機能する。A-キナーゼによるアクチン細胞骨格の直接制御についても上皮細胞・内皮細胞ともに明確な調節機構は明らかにされていない。
参考文献

フィルギャップ
【FilGAP】
太田 安隆
北里大学理学部生物科学科
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FilGAPは、低分子量GTP結合タンパク質 Racを特異的に不活化する因子GAP (GTPase-Activating Protein)の一つで、アクチン繊維架橋因子フィラミンに結合する。FilGAPを欠失した細胞は、細胞周囲に葉状仮足をランダムに進展させることからFilGPAは葉状仮足の形成制御に関与していると考えられる。FilGAPは、低分子量GTP結合タンパク質Rhoの標的タンパク質であるROCKキナーゼでリン酸化されると活性化される。細胞運動においては、Racが細胞の前部で活性化され葉状仮足を進展し、Rhoはミオシンを活性化し、収縮を促すことで細胞尾部を決定している。この細胞前部と尾部でのRacとRhoの特異的な活性化は、両者が互いに阻害し合っているからだと考えられており、FilGAPはRhoの下流でRacを不活化することで、RacとRhoの棲み分けに関与していると考えられる(図1)。FilGAPは、構造の似た他のRacGAPとファミリーを形成しており,メンバーとしてARHGAP22とARHGAP25が知られている。FilGAPの研究は北里大学理学部生体機能学講座のホームページに詳しく紹介されている。
参考文献
参考文献 Nat Cell Biol. 8:803-814, 2006 (PMID: 16862148)

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